Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键方面年度回顾

类风湿性课题决定性令人满意年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年之中所拿到的决定性令人满意，在这些发表文章之中，该课题的主要专业人士描绘了他们；也色的本年度 3-5 项决定性令人满意，简述了它们的针灸阻碍，以及对局限性和愿景研究工作的阻碍。

该年度回顾的网站发表于风湿课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍表征 IF：15.661）上，小编将带您领略类风湿性课题最前沿令人满意的精彩内容。

1-病症的传染病和治制剂

2018 年，病症发作的治制剂拿到了重大令人满意，浮现了一种新由看护催生的不战低血浆病症的管理工作方法，并有结论表明别嘌呤羟基不太可能比非布司他有着格外好的心血管壁兼容性。

决定性令人满意：

以看护为催生的护理可以提升病症病患的治果，而且有着形同本效益 1

非布司他在病症和心血管壁癌症病患之中应以认真可用 2

IL-1β抑止剂康纳单抗击可以传染病病症发作而不转变血浆病症水平 3

病症的管理工作建议

编号

推荐意见

1

公共卫生人员必需提供公共卫生系统性文档，尽早病患教育工作

公共卫生人员可用类风湿性学会血浆病症建议顺利进行达标治制剂，进而提供有效性的病症管理工作

解决病患对癌症的看法，并向他们提供有关病症的性质、理由、关联、后果和治制剂设计方案的文档

2

分析病症的轻微程度和肾衰竭

病症的轻微程度可以通过病症大石的存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、牛奶尿病、慢性肾脏癌症、心血管壁癌症、厌食症等共病应以顺利进行筛选和适当治制剂

3

设定血浆病症浓度的期望

一般病患 6u2009mg/dl

病症大石病症、侵蚀性病症病患 5 mg/dl

4

开始不战病症治制剂

根据存在的肾衰竭为了让不战低病症治制剂和在在治制剂的药；也

可用别嘌呤羟基作为梯队治制剂

非布司他治制剂同时存在心血管壁癌症的病患必需要认真

确保病患对不太可能在开始不战低病症治制剂期间经常性发生的病症发作有传染病措施，有传染病病症发作的先发制人

5

受控血浆病症和滴定病症治制剂以达到期望

每月受控血浆病症，直到达到期望

经常性的随访病患不太可能有效地坚定不移治制剂

确保不战病症治制剂更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会新陈代谢是 RA 潜在的特异性治制剂间接地

长期以来细胞会新陈代谢多年来是生；也学的最前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到细胞会生；也能量学在调节特异性细胞会选择性多方面的特殊性。2018 年的选择性研究工作现在强调细胞会新陈代谢是类风湿高血压的潜在治制剂靶点。

如何通过细胞会内来转录上皮细胞的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 之中细胞会新陈代谢调节动物细胞和特异性细胞会的上皮细胞更进一步，如下图所示。己牛奶还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节形同纤维细胞会样滑细胞膜细胞会的摧残性。通过柠檬酸受体 GPR91 能吸收的柠檬酸诱发上皮细胞会细胞会的血管壁转化，通过低氧诱发表征 1α(HIF1α) 调节血管壁上皮细胞会生长表征 (VEGF) 转化。组织胺巨噬细胞会之中灭活牛奶类酪氨酸还原酶 3β(GSK3β) 所致牛奶酵解和分解磷酸化增大，免疫细胞转化增大，细胞会核稳定平衡状态增大，细胞会核系统性细胞膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性令人满意：

形同纤维细胞会样滑细胞膜细胞会微牛奶酵解，传达大量己牛奶还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其摧残遗传；阻绝 HK2 是一种新治制剂策略 1

通过柠檬酸受体 GPR91 碳水化合；也的柠檬酸诱发上皮细胞会细胞会的血管壁转化遗传，通过低氧诱发表征 1α抑制血管壁上皮细胞会生长表征黏液，所致迁移、摧残和血管壁萌发增大 2

在类风湿性高血压和静脉癌症之中，牛奶类酪氨酸还原酶 3β间接地抑制比如说内质网到细胞会核转运锰，巨噬细胞会的新陈代谢社区活动增大 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病选择性之中有机体组的功用

全面性疾患（SLE）是多脑部自身特异性癌症的阐明，它是由宿主防御间接地的过度活化和对最原则上的生命交汇点的特异性识别引来。在 2018 年，肾脏特异性和候选病原体的功能障碍扩张形同为 SLE 发病选择性之中最最前沿的决定性令人满意。

决定性令人满意：

在狼疮易感果蝇和全面性疾患 (SLE) 病患亚群之中，病原体从膀胱转移到脾脏，不太可能驱动干扰素系统性基因的传达和自身特异性的所致 1

对RNA Ro60 的原始大肠杆菌共栖相似性；也顺利进行特异性启动时，可使易感生物体所致生理自身特异性和癌症系统性的自身特异性 2

与湿润综合征病患十分相似，SLE 病患肾脏肠胃动植物受限；即便如此，这第二组病患的口腔肠胃组形同有极大差别 3

下面是不太可能引来 SLE 发病的致病生；也选择性示意图：在健康人群之中，肾脏屏障仅存，由多种亚种组形同的肾脏肠胃处于各种因素平衡状态。发生明显的全面性疾患 (SLE) 不太可能与肾脏肠胃动植物受限和肾脏屏障受损有关，从而所致许多不同的肠胃系统性的特异性功能障碍。大肠杆菌转移到竖井淋巴结和脾脏可所致芳基烃受体 (AhR) 系统的激活、I 同型干扰素 (IFN) 系统性基因的传达增大以及自身特异性的所致。之中期肾脏定植形形同 B 细胞会努，并且有效地有机体群亚种的平衡和对涉及自身特异性发病机理的本能自身抗击原的大肠杆菌直向相似性；也的敏感性。暴露于大肠杆菌直系相似性；也可以所致自身特异性（例如核牛奶核酶 Ro60）的所致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑止剂来冗余治制剂

Wnt 频谱传递信息间接地是目前用于头血栓形成的合形同新陈代谢制剂的期望。2018 年的研究工作阐明了格外多关于诱导控制 Wnt 系统性频谱传递信息的文档，包括天然 Wnt 抑止选择性和新合形同新陈代谢频谱自营，可以用来克服局限性治制剂造形同的过关斩将。

决定性令人满意：

诱导 Wnt 抑止剂在头骨之中的下调，这不太可能是抗击包覆酶制剂的合形同新陈代谢功用的平台期理由，也不太可能是抗击 Dickkopf 系统性酶 1 制剂的更少功效的理由 1-2

Wnt1 频谱自营不太可能是一种新低密度脂酶受体系统性酶 5 (LRP5) 单一的合形同新陈代谢间接地 3

以前认为囊甲羟基羟基-1-磷酸酯是偶联表征，现在不太可能是抗击能吸收治制剂的靶点 4

针对经典 Wnt 频谱传递信息的制剂造形同的过关斩将有很多：针对低密度脂酶受体系统性酶 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的抗击包覆剂治制剂的初始药；也虽然是合形同新陈代谢的，则会所致天然 Wnt 抑止剂的下调，并在后续相同药；也的治制剂之中被反转。随着时间的不长，这种下调抑止了治制剂的合形同新陈代谢功用，所致「治制剂平台」。2018 年确定了构成 Wnt 频谱转导和囊甲羟基羟基-1-磷酸酯频谱间接地在内的合形同（或半合形同）频谱间接地。这些间接地是否是受到天然 Wnt 抑止剂下调的受限唯不清楚。攻克 Wnt 抑止剂下调的其他方法是阻绝多种抑止剂或引入无治制剂期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-为了让性 JAK 抑止剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）抑止剂（jakinibs）通过大量酶酶特异性上游频谱传递信息，可有效性治制剂自身特异性性癌症和风湿性癌症。现在现在研发不止新 JAK 抑止剂，可以为了让性抑止生物体 JAK 细胞会间接地，握有格外窄酶酶谱，但这些抑止剂与现阶段药；也相对于如何？

决定性令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 为了让性抑止剂，在银屑病高血压的治制剂之中相当大，且没有意想不到的兼容性问题 1

抗击抑郁药类抗击抑郁药无效的强直性脊柱炎病患换用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期针灸试验证明为了让性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇