基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠胆巨噬细胞内酶芝（Incretin）是一类在食功用碳水化合物功用质焦虑下，由排泄内黏液巨噬细胞催化黏液的激芝，可通过胆成β巨噬细胞的巨噬细胞内酶岛芝黏液、减缓α巨噬细胞不适当的巨噬细胞内酶升糖芝黏液、阻碍胃排空及减缓食欲等多个种系统参予本体摄入量二阶适度。

在只不过的十年那时候，基于肠胆巨噬细胞内酶芝的治疗法药性功用，还包括巨噬细胞内酶高摄入量芝样多肽 1（GLP-1）抗原胺类和二多肽基赖氨酸（DPP-4）衍生物，缓解了对 2 型式乳癌的既有管理。目前的治疗法选项还包括长效 GLP-1 抗原胺类、GLP-1 类似功用和根基巨噬细胞内酶岛芝以单独比例重新组合的融合麻醉液以及静脉植入的可近十年输注 GLP-1 抗原胺类的微型式威慑涡轮。

更是全面性，抗生素或诱发 GLP-1 类似功用有也许成真实。此外，抗生素胆 GLP-1 黏液剂如通过 G 巨噬细胞内衍生物抗原、反应以器法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 巨噬细胞内衍生物胆汁酸依赖性抗原（TGR5）目前仍在深入研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠激芝如 YY 多肽、巨噬细胞内酶高摄入量芝、胃泌芝、依赖性胆巨噬细胞内酶岛芝（GIP）、肠胆巨噬细胞内酶酶多肽、巨噬细胞内酶泌芝，肾脏活性肠多肽（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶依赖性多肽（PACAP）的结合也许上升 GLP-1 降更高摄入量和运动量的波动。基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法在其它科技领域的普遍应以用也受到更为多的关注，如 1 型式乳癌、糖代谢异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和非酒精性油脂性肝炎（NASH）、甚至脊髓退行性病症等全面性。

因此，在更是全面性几年基于肠胆巨噬细胞内酶芝的治疗法也许十分局限 2 型式乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「更是全面性 50 年」活动评论系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的「今世和今生」

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的工业发展是降糖新的药性功用根基深入研究非常顺利且不具代表性的例子。在药性剂深入研究之前推断出有，抗生素和静脉麻醉后巨噬细胞内酶岛芝黏液的上升量相异，随后推断出有这一现象的因素是肠胆巨噬细胞内酶芝 GIP 和 GLP-1 的效用。深入研究者催化和催化了这些多肽激芝并通过静脉麻醉至 2 型式乳癌产妇，由此推断出有了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被确认为提高作用于 GLP-1 的有效种系统。

今天，有相异型式式的 DPP-4 衍生物可以应以用于，尽管其结构和药性代动力学有所相异，但这些化合功用的药性效学功能性和临床大体上类似于。各种 GLP-1 类似功用已换用相异的延长方式而（如互换、油脂酸侧链、小分子衍生物催化反应以以及催化基于微球的缓效麻醉液）。

一般而言，GLP-1 类似功用可以总称短效（主要管控餐后摄入量）和长效（24 足足具备活性、主要管控空腹摄入量及减更高餐后摄入量不稳定性）两种麻醉液。相异 GLP-1 类似功用和 DPP-4 衍生物的功能性使得基于肠胆巨噬细胞内酶岛芝的治疗法相当个性化。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的机遇：目前只能碰到的

GLP-1 抗原胺类科技领域已经有的工业发展主要集之前在长效麻醉液（即每周或更是长时间麻醉一次）和更是加便捷的给药性系统及麻醉笔电源。目前，各种一周一次 GLP-1 抗原胺类仍然被引进或东南面临床试验阶段。鉴于其治疗法拱形平坦，定义为降糖敏感度和胃排泄病症之间的抵消，相对来说现有的化合功用，更是全面性的长效 GLP-1 抗原胺类加大治果而病症减更高显然不太也许。

其它还包括静脉植入的微型式威慑涡轮，只能周内 6 个年末或更是长时间释放艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 类似功用和根基巨噬细胞内酶岛芝以单独比例融合的重新组合剂。这种融合麻醉液与个别化合功用相对来说优势在于既有上能较好地管控糖化血红巨噬细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 抗原胺类单药性治疗法舒服病症浮现率更是更高。

与开发长效化合功用/麻醉液的工业发展趋势一般来说应以，全面性聚焦其治疗法商业价值甚至短效 GLP-1 类似功用对于管控餐后摄入量也将成热点。更是全面性化合功用的半衰期较短效麻醉液更是短均 1 ~2 h，这些化合功用也许作为长效 GLP-1 抗原胺类或类似功用对根基巨噬细胞内酶岛芝治疗法的补充。短效 GLP-1 类似功用的一个缺点是舒服和呕吐的浮现率更是高。目前，一周一次的抗生素 DPP-4 衍生物也正在深入研究之前。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的机遇：目前还未曾碰到的

给药性的新的种系统

静脉麻醉 GLP-1 只能全然使摄入量恢复正常，且 GLP-1 类似功用不具较强的降摄入量波动，但皮射仍没法使许多产妇摄入量恢复正常。经过DPP-4 衍生物治疗法，HbA1c

其它给药性法则还包括：诱发麻醉液，但肺之前 GLP-1 的大面积增殖波动也许管制这种法则；呼吸道或直肠给药性，只不过仍然有所聚焦，但不太也许在临床实践之前普遍应以用；GLP-1 同样进入药性剂呼吸系统（如腹腔或静脉麻醉）的给药性种系统在更是全面性也许必须全面性聚焦。

减弱作用于 GLP-1 黏液是更是全面性值得聚焦的作法。目前针对排泄 L 巨噬细胞 G 巨噬细胞内衍生物抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法实际上只能管控摄入量，但管控摄入量有效的化合功用公共安全性差。其它选项还包括碳水化合物可不负荷，主要是RNA混合物。事实上，美容切除后作用于 GLP-1 沸点上升了分之一 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑作用于 GLP-1 黏液的理论依据，但是目前还未曾推断出有理想的焦虑 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的法则。

可以想象，在更是全面性 50 年，HIV法也许降至一个普遍的临床普遍应以用水准。通过HIV法核心技术，巨噬细胞内酶高摄入量芝原通过HIV法核心技术（如利用腺病毒）转移到其它型式式的巨噬细胞也许会导致作用于 GLP-1 黏液渐增。

GIP 抗原胺类和拮抗剂

由于其只能减弱餐后焦虑巨噬细胞内酶岛芝黏液的内黏液效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药性功用。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 型式乳癌产妇之前胆巨噬细胞内酶岛芝黏液效用十分微小，甚至有报导 GIP 只能上升巨噬细胞内酶高摄入量芝水准。在高摄入量动功用建模式之前，化学修饰的 GIP 类似功用不具一定的降摄入量波动，但并无法在 2 型式乳癌产妇之前顺利完成测试。

同时，在啮齿类动功用建模式之前，GIP 拮抗剂只能缓解巨噬细胞内酶岛高雅阻挠成年人工业发展，但同样地，这类化功用也即已在乳癌或成年人产妇之前顺利完成测试。鉴于 GIP 在胆成巨噬细胞内酶岛芝黏液和油脂沉积全面性存在部分无论如何的波动，我们没法认同 GIP 抗原胺类或拮抗剂能发挥作用治疗法效用。

双/复合功用

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类激芝也有降糖效用。在动功用建模式之前，依赖性巨噬细胞内酶高摄入量芝抗原只能缓解成年人和巨噬细胞内酶岛芝抵抗。虽然 GIP 和巨噬细胞内酶高摄入量芝在 2 型式乳癌和成年人产妇之前的临床治疗法之前显然并无法展现出有出有足够的迹象，但在旋即的将来这些激芝与 GLP-1 作用于也许成一种属于自己治疗法作法。通过激发融合多肽，各种抗原可以复合功用依赖性或阻断。如胃泌酸适度芝不均能依赖性 GLP-1 也能依赖性巨噬细胞内酶高摄入量芝抗原。融合多肽的催化使药性功用对相异抗原的亲和力全局。

三重胺类可效应以用于 GLP-1、GIP 和巨噬细胞内酶高摄入量芝抗原。实际上来说，联合多肽的效用应以当不错，然而，由于性状激芝效用的复杂性以及每种多肽病症的叠加，调整融合多肽结构使运动量和摄入量管控降至最佳敏感度仍不具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是临床前深入研究向临床深入研究的过渡，由于存在功用种的相异，在药性剂之前必须调整与相异抗原亲和力之间的抵消以降至最佳敏感度。

来自排泄的其它药性功用治疗法作用于

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的不具肠胆巨噬细胞内酶芝效用的激芝，其它排泄比如说的功用质也参予了糖和能量二阶适度，从而成更是全面性的治疗法作用于。如比如说于 L 巨噬细胞的激芝多肽 YY（PYY）不具较强的减缓食欲的波动，也许为治疗法成年人和 2 型式乳癌缺少另外的种系统。无论如何，由胃ε巨噬细胞黏液的生长芝，只能胆成无助。

因此，拮抗生长芝的效用也许成降更高运动量的有效作法。其他胃肠激芝，如胃泌芝、巨噬细胞内酶泌芝、小肠收缩芝、肾脏活性肠多肽以及输卵管腺苷酸环化酶依赖性多肽在内黏液沸点下可以焦虑巨噬细胞内酶岛芝黏液。因此，实际上这些激芝可以应以用于 2 型式乳癌的治疗法。

已经有有深入研究确实，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点上升和摄入量缓解有关，也许是通过依赖性排泄内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥作用效用。因此，这些抗原也也许成通过上升 GLP-1 的黏液降至治疗法目的的潜在作用于。最后，更为多的迹象确实排泄病原体的彻底改变只能影响巨噬细胞内酶岛高雅和代谢。因此，适度排泄细菌的都由也也许成更是全面性 2 型式乳癌的治疗法作法。

从美容切除治疗法实战经验之前推断出有的药性功用治疗法作法

有大量 2 型式乳癌产妇通过外科切除使乳癌缓解，因此，有医生提出有异议外科切除可以作为 2 型式乳癌产妇甚至一些病态成年人产妇的有利的治疗法作法。但考虑到介入治疗法三道切除期的死亡率风险、转换成不好及其它并发症，我们十分认为在更是全面性 50 年美容切除将继续工业发展成一种普遍普遍应以用治疗法大法则。然而，目前的美容切除只能指导在此之后的深入研究，即复制术后体内的的激芝转变情况的药性功用治疗法作法。

到目前为止，深入研究课题在于肠胆巨噬细胞内酶芝 GIP 和 GLP-1。聚焦美容切除后乳癌缓解的机制也许更进一步确定其它潜在的开明治疗法作法的因芝。这些机制还包括胃肠激芝黏液的彻底改变、胃排泄转换成和胆汁酸黏液以及排泄病原体的转变。此外，排泄黏液的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，也许依赖性美容切除后摄入量的缓解。应以用于药性理学法则见到切除导致其它因子的转变也许会全面性为了让缓解摄入量和运动量。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的公共安全问题

关于作用于心动过速（均 GLP-1 抗原胺类）的近十年公共安全性，频发巨噬细胞内酶腺炎、巨噬细胞内酶腺癌、甲状腺癌、肺癌、小肠炎和脊柱衰竭（saxagliptin 的一项测试之前）的潜在风险才有报道。然而，在这全面性数据资料最后仍推测出有良好的风险额度比。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的更是全面性用药

目前，基于肠胆巨噬细胞内酶芝的治疗法主要局限 2 型式乳癌，但各种深入研究仍然推测出有这些药性功用在其它用药全面性有相当宽广的机遇。基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法更是全面性的一个清楚用药为糖耐量烧伤（IGT）或空腹摄入量烧伤（IFG）。才有报道对于成年人和糖代谢烧伤的许多人，GLP-1 抗原胺类只能可不防乳癌的频发，治疗法时间据估计持续 1 或 2 年。

同时，也有同一时间试验若有 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的性状有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并无法毫无疑问为显然的疟疾，因而也无法除此以外的药性功用治疗法指征，这也是这类许多人药性功用治疗法的主要不利于。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的分类法则在更是全面性必须反思。

受孕乳癌病患的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 型式乳癌的高危许多人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也也许从肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法之前获益。

目前，成年人的频发和风行仍然降至了狂犬病的程度。GLP-1 抗原胺类已经有在部分国家被批准应以用于治疗法成年人，在此之后也有更是多这全面性的普遍应以用。GLP-1 抗原胺类现有的口服和麻醉液式能否降更高运动量将证明其为成年人的终身治疗法法则。这种治疗法的潜在更进一步（近十年运动量降更高、阻挠乳癌和乳癌并发症还包括全身性事件）需在大型式临床测试之前全面性检验。但疟疾早期的许多人展现出有出有的更进一步也许十分在中叶民间组织烧伤仍然工业发展到各种因素时浮现。

已经有的一些深入研究确实，可以作为 1 型式乳癌产妇巨噬细胞内酶岛芝治疗法的来顺利完成治疗法缓解产妇摄入量管控。这种联合治疗法在更是全面性 50 年究竟只能继续应以用于还将一般来说在其它全面性究竟的设计，如免疫治疗法或闭环巨噬细胞内酶岛芝给药性系统。

基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的各种全身性结局的深入研究目前正在顺利完成。如果这些深入研究结果推测有全身性全面性的获益，即使摄入量无法微小相异，基于肠胆巨噬细胞内酶芝的药性功用也许在冠心病治疗法之前普遍应以用普遍。然而，到目前为止完成的全身性结局试验未曾推测出有 DPP-4 衍生物有微小的脊柱维护效用，部分因素也许是深入研究设计、产妇选项和试验持续时间的局限性。近十年治疗法或 GLP-1 类似功用究竟也展现出有如此现在还尚不明确。

最后，脊髓退行性病症更是全面性也许成基于肠胆巨噬细胞内酶芝治疗法的一个用药。大量的深入研究得出有结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓退行性疟疾的动功用建模式之前民间组织学和功能受益缓解。已经有，也有报道帕金森病产妇的无意识和运动障碍也有所缓解，从而若有基于肠胆巨噬细胞内酶芝疗法在这一科技领域的治疗法商业价值。

如何全面性提高肠胆巨噬细胞内酶芝科技领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确认为巨噬细胞内酶岛芝胆泌剂已只不过 30 年。许多内黏液学的认识到和治疗法法则来自于一些根基深入研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生功用学波动之前许多新的问题将在更是全面性受益可否。更是全面性 50 年，我们希望碰到更是多基于 GLP-1 及相关多肽功能性的治疗法法则，随着用药的全域扩大而不再均限于降糖治疗法，根据产妇的必须选项最佳的治疗法法则。只不过仍然浮现了许多无与伦比的结果，更是全面性一些此番的推断出有也许更是加胆成该科技领域的全面性工业发展。

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编辑： 杨茜